Zmiany w składzie mikrobioty jelitowej mogą zwiększać ryzyko rozwoju astmy

Autor: Jędrzej Sarnecki

Opracowanie na podstawie: Arrieta MC, Stiemsma LT, Dimitriu PA. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Transl Med 2015/09/30 DOI:10.1126.

Wzrost zachorowań na astmę obserwowany w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat jest poważnym problemem, którego nie można wytłumaczyć zmianami, które mogły zajść w obrębie ludzkiego genomu. Poza istotnym wzrostem zapadalności w krótkim czasie, na znaczenie czynników środowiskowych w patogenezie astmy oskrzelowej wskazuje m.in. duża różnica w chorobowości między rozwijającymi się a rozwiniętymi państwami[1]. Z tego powodu prowadzonych jest wiele badań mających na celu identyfikację zewnętrznych, modyfikowalnych czynników ryzyka, których rozpoznanie mogłoby umożliwić zapobieganie rozwojowi astmy oskrzelowej.

Wśród dotychczas rozpoznanych na podstawie badań epidemiologicznych czynników zwiększających ryzyko rozwoju astmy wiele dotyczy okresu noworodkowego i niemowlęcego oraz ma istotny wpływ na mikrobiotę jelitową. Należą do nich m.in. prenatalna i okołoporodowa ekspozycja na antybiotyki, urodzenie drogą cięcia cesarskiego, sztuczne żywienie czy życie w mieście[2]. Związek powyższych czynników ryzyka z ich wpływem na jelitową florę bakteryjną może wskazywać na istotną zależność między mikrobiotą jelitową a występowaniem astmy i chorób alergicznych. Dotychczas przeprowadzone badania dowodzą także, że niekorzystny wpływ dysbiozy jelitowej na układ immunologiczny jest największy w okresie noworodkowym.

Biorąc pod uwagę powyższe dane, Arrieta i wsp. przeprowadzili badanie, w ramach którego przeanalizowano dane dotyczące 319 kanadyjskich dzieci uczestniczących w wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu CHILD (Canadian Healthy Infant Longitudinal Development), u których wykonano badania kału w 3 i 12 m.ż. Wyniki tego badania opublikowano we wrześniu br. na łamach Science Translational Medicine. Uczestników badania przydzielono do 3 grup, w zależności od występowania dodatnich wyników skórnych testów punktowych (STP) i klinicznego stwierdzenia obecności świszczących oddechów po ukończeniu 12 m.ż. Dodatnie STP i świszczący oddech stwierdzono u 22 dzieci, wyłącznie dodatnie wyniki STP u 87, a wyłącznie świszczący oddech u 136. Pozostałych 74 dzieci stanowiło grupę kontrolną. Związek fenotypu obserwowanego po ukończeniu 1 r.ż. z ryzykiem występowania astmy potwierdzono oceniając wyniki API (ang. asthma predictive index) po ukończeniu 3 r.ż. (w ramach badania CHILD rekrutowano kobiety w ciąży, a ich dzieci obserwowano do 5 r.ż.). API ma udokumentowaną wartość predykcyjną – dodatni wynik w 3 r.ż. wskazuje na 77% ryzyko rozwoju astmy oskrzelowej między 7 a 13 r.ż., natomiast wynik negatywny wiąże się z jedynie 3% ryzykiem zachorowania. Dzieci ze świszczącym oddechem i dodatnimi wynikami STP (grupa wysokiego ryzyka) miały 13,5 razy większe prawdopodobieństwo dodatniego wyniku API niż dzieci z grupy kontrolnej.

W analizie danych dotyczących dzieci uczestniczących w badaniu potwierdzono korelację pomiędzy stosowaniem antybiotyków we wczesnym wieku a ryzykiem rozwoju chorób alergicznych – antybiotykoterapia w 1 r.ż. wiązała się 5,6 razy większym ryzkiem stwierdzenia wystąpienia świszczącego oddechu i dodatnich wyników punktowych testów skórnych. W przeciwieństwie do wcześniej wykonywanych badań, w których obserwowano mniejszą różnorodność flory bakteryjnej w próbkach kału[3], autorzy omawianej publikacji nie stwierdzili znaczących różnic w tym zakresie pomiędzy grupami. Zaobserwowano natomiast istotne różnice między grupą wysokiego ryzyka a resztą dzieci w występowaniu mniej licznie reprezentowanych bakterii z rodzajów Lachnospira, Faecalibacterium, Rothia i Veillonella w próbkach kału pobranych w 3 m.ż. W tym wieku w kale dzieci z grupy ryzyka zaobserwowano także mniejsze stężenia kwasu octowego, który wiązany jest z korzystnym, modulującym procesy zapalne w obrębie dróg oddechowych działaniem. Również ilości wydalanych z moczem metabolitów produkowanych przez jelitową florę bakteryjną (m.in. 14-krotnie więcej urobilinogenu) różniły się znacząco pomiędzy grupą wysokiego ryzyka a grupą kontrolną w 3 m.ż. – obserwowane rozbieżności w ilości metabolitów mogą wskazywać na występowanie istotnych różnic między mikrobiotą jelitową dzieci z grupy wysokiego ryzyka a florą bakteryjną dzieci z grupy kontrolnej. Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic podczas analizy próbek pochodzących z 12 m.ż.

Aby ocenić występowanie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy składem mikrobioty jelitowej u dzieci z grupy wysokiego ryzyka a rozwojem astmy oskrzelowej, badacze przeprowadzili próby na myszach całkowicie pozbawionych flory bakteryjnej. Zwierzętom przeszczepiono kał pobrany w 3 m.ż. od jednego z dzieci z grupy wysokiego ryzyka. Zawierał on wyjątkowo niewielką liczbę bakterii z rodzajów Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella i Rothia, a u pacjenta, od którego pochodził, w 3 r.ż. zdiagnozowano astmę oskrzelową. Połowa myszy otrzymała dodatkowo również suplement zawierający bakterie z 4 badanych rodzajów (FLVP). Pomiędzy potomstwem zwierząt, które otrzymały wyłącznie kał od pacjenta, a potomstwem myszy, które otrzymały również suplement FLVP, zaobserwowano podobne różnice w ilościach wydalanych produktów metabolizmu flory bakteryjnej. W celu oceny wpływu mikrobioty zawierającej FLVP na przebieg astmy, między 7 a 8 tygodniem życia myszy indukowano tę chorobę przy użyciu owoalbuminy. Proces zapalny obserwowany u potomstwa myszy, którym przeszczepiono wyłącznie kał pacjenta, był znacznie intensywniejszy niż obserwowana reakcja immunologiczna u potomstwa zwierząt, które dodatkowo były suplementowane bakteriami z rodzajów Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella i Rothia.

Jak wskazują autorzy, zebrane wyniki sugerują istotny wpływ zaburzeń mikrobioty jelitowej obecnych w pierwszych 100 dniach życia na ryzyko rozwoju astmy oskrzelowej. Analiza danych wskazuje na możliwą rolę zmniejszenia liczby bakterii z rodzajów Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella i Rothia w pierwszych 3 miesiącach życia w patogenezie astmy. Brak znaczących różnic w próbkach kału pobranych po ukończeniu 1 r.ż. sugeruje, że ewentualne interwencje mające na celu korektę składu mikrobioty jelitowej powinny być przeprowadzane w pierwszych miesiącach życia.