Dysplazje układu szkieletowego – wytyczne dla pediatrów

Autor: Ada Borowiec

Opracowanie na podstawie: Cho SY, Jin DK. Guidelines for genetic skeletal dysplasias for pediatricians. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2015;20:187-191.

Dysplazje układu szkieletowego to duża, heterogenna grupa chorób genetycznych, które charakteryzują się nieprawidłowym wzrostem, rozwojem, różnicowaniem i w następstwie nieprawidłową budową kości i chrząstki. Chociaż indywidualnie występują rzadko, ich łączna częstość to 1:5000 żywych urodzeń, co stanowi 5% dzieci urodzonych z wrodzonym defektem¹. W związku z trudnościami w ich diagnozowaniu rzeczywista częstość występowania jest zaniżona². Osteochondrodysplazja typowo objawia się niskim wzrostem w dzieciństwie. Spektrum objawów obejmuje: od wczesnego zapalenia stawów u osoby ze średnim wzrostem do ciężkich zaburzeń wzrastania powodujących śmierć prenatalną. Dotknięte chorobą mogą być zarówno kończyny, jak i kręgosłup. Dodatkowo mogą występować zaburzenia funkcji układu oddechowego, krążenia, wydalniczego, neuronalnego, zaburzenia funkcji narządów zmysłów (wzroku, słuchu), a także problemy psychologiczne^3-7. Czasami nie wiadomo, co jest bezpośrednią przyczyną niskiego wzrostu – zaburzenia kostne czy systemowe. Zawsze należy wykluczyć przyczyny endokrynologiczne, kardiologiczne, pulmonologiczne oraz nerkowe. W różnicowaniu trzeba wziąć pod uwagę proporcjonalność budowy ciała. U dzieci z dysplazją kostną zwykle widoczne są dysproporcje. Należy także pamiętać, że niektóre zespoły genetyczne również przebiegają z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu, powinny być one jednak łatwo odróżnione za pomocą innych cech fenotypowych, cech dysmorficznych twarzy, opóźnienia rozwoju lub, jeśli to konieczne, za pomocą radiogramów.

Klasyfikacja dysplazji układu szkieletowego jest bardzo istotna − jej znajomość pomaga lepiej zrozumieć tę grupę chorób. Jeszcze w latach 60. u dzieci z nieproporcjonalną niskorosłością rozpoznawano achondroplazję (krótkie kończyny) albo zespół Morquio (krótki tułów). Później wyodrębniono inne jednostki chorobowe, co pozwoliło ekspertom je skategoryzować. W latach 70. kwalifikacja opierała się jedynie na cechach klinicznych i opisowych. Gdy zidentyfikowano genetyczne podłoże i patogenezę poszczególnych jednostek, kategorie ewaluowały, łącząc cechy genetyczne, kliniczne oraz radiologiczne. W najnowszej (z 2015 r.) wersji nozologicznej⁸ całkowita liczba chorób obniżyła się z 456 do 436, natomiast liczba grup zwiększyła się z 40 do 42, a liczba genów z 226 do 364 w porównaniu z wersją z 2011 r. Wprowadzona klasyfikacja znacznie pomogła w podstawowych badaniach oraz identyfikacji genów odpowiedzialnych za poszczególne choroby.

W praktyce klinicznej lekarze, podejmując się diagnozowania pacjenta z niskim wzrostem, muszą zmierzyć się ze skomplikowaną listą wielu chorób. Klasyfikacja osteochondrodysplazji nieustannie ewoluuje i nie zawsze możliwe jest zakwalifikowanie pacjenta do zdefiniowanej grupy. Dlatego precyzyjna ocena klinicznych i radiologicznych objawów jest niezbędna do postawienia prawidłowej diagnozy. Cho i wsp. opublikowali na łamach Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism artykuł, którego celem jest dostarczenie praktykom diagnostycznego schematu dla dzieci z nieproporcjonalną niskorosłością.

1. Wywiad

Dokładne zebranie wywiadu od pacjenta jest bardzo istotne. Należy określić, kiedy pojawiły się pierwsze objawy u dziecka, zapytać o wywiad chorobowy u rodziców oraz urodzeniową długość ciała. Na przykład: u pacjentów z achondroplazją zwykle urodzeniowa długość ciała jest znacząco mniejsza, podczas gdy w przypadku pseudoachondroplazji mieści się w normie i zahamowanie wzrastania pojawia się dopiero w 2 pierwszych latach życia. Dysplazja, nawet nieletalna, może być wykryta już podczas ultrasonografii prenatalnej. Warto zapytać, czy były obserwowane rozbieżności między rozmiarem płodu a wiekiem ciąży. Wywiad rodzinny i rodowód, informacja, czy u innych członków rodziny występowały objawy dysplazji, są pomocne w ustaleniu sposobu dziedziczenia choroby. Dane o wysokości rodziców są istotne w przypadku podejrzenia rodzinnej niskorosłości.

2. Badanie fizykalne

Najistotniejsze są pomiary antropometryczne: wysokość, masa ciała, obwód głowy oraz dodatkowo wysokość w pozycji siedzącej, proporcja między górną a dolną częścią ciała, rozpiętość ramion. Dolna część ciała może być mierzona od spojenia łonowego do podeszwy (przyśrodkowo do pięty). Długość górnej części ciała można wyliczyć, odejmując od wysokości długość dolnej części ciała. Wymienione proporcje ciała zmieniają się z wiekiem. Nieproporcjonalną niskorosłość dzieli się na typ z krótkim tułowiem i typ z krótkimi kończynami. W typie z krótkimi kończynami możemy mieć do czynienia z rhizomelią, czyli skróceniem części proksymalnych (kości ramiennej i udowej), mesomelią, czyli skróceniem części środkowych (kości promieniowej, łokciowej, piszczelowej, strzałkowej) lub acromelią, czyli skróceniem części dystalnych (ręki, stopy). Micromelia oznacza nieprawidłowo krótką kończynę/kończyny, brachydaktylia z kolei skrócone paliczki. Wymiary antropometryczne opisane w ten sposób pomagają w różnicowaniu. W przypadku dysplazji związanych z zaburzeniem mineralizacji kości (osteogenesis imperfecta, osteopetrosis, hipofosfatazja) proporcje ciała mogą być prawidłowe.

W badaniu przedmiotowym należy zwrócić uwagę na cechy dysmorficzne.

Tabela 1. Dysplazje układu szkieletowego – niektóre cechy dysmorficzne

Kliniczna ocena włosów, paznokci, podniebienia, wzroku, słuchu, a także narządów miąższowych (nerek, wątroby, śledziony) nie pozostaje bez znaczenia.

3. Badania radiologiczne

Większość dysplazji ma swoje wyróżniające cechy radiologiczne w rosnących kościach i chrząstkach. Kompletne badanie radiograficzne obejmujące kręgosłup, nasady, przynasady i trzony poszczególnych kości powinno być wykonane. W nasadowej dysplazji zwracają uwagę nieobecne, małe lub nieregularne skostnienia nasad kości. Przynasadowa dysplazja charakteryzuje się nieregularnymi, poszerzonymi przynasadami. Natomiast dysplazja obejmująca trzony kości powoduje ich poszerzenie, sklerotyzację, pogrubienie warstwy korowej, zwężenie lub poszerzenie jamy szpikowej. Zmianom kości długich mogą również towarzyszyć zmiany w kręgosłupie – spondylodysplazja. Ocena mineralizacji i wieku kostnego jest również niezbędna. Choroby charakteryzujące się obniżoną mineralizacją kośćca to osteogenesis imperfecta oraz hipofosfatazja. W zespole Larona (oporność receptorowa na hormon wzrostu) wiek kostny jest znacznie opóźniony.

U dzieci z proporcjonalną niskorosłością diagnostyka różnicowa obejmuje rodzinnie niski wzrost, konstytucjonalne opóźnione tempo wzrostu i rozwoju, endokrynopatie, włączając niedobór hormonu wzrostu, oraz zespoły dysmorficzne o podłożu genetycznym. W tym przypadku diagnostykę należy rozpocząć od radiogramu lewej ręki i nadgarstka, w celu określenia wieku kostnego, oraz radiogramu przedramienia, w celu poszukiwania deformacji Madelunga związanej z haploinsuficjencją genu SHOX. W przypadku pacjentów dorosłych ustalenie rozpoznania bez uzyskania przedpokwitaniowych zdjęć rentgenowskich może być bardzo trudne, jeśli nasady kości zrosły się z przynasadami. Radiogramy powinny być oceniane przez doświadczonych specjalistów radiologii dziecięcej.

4. Badania genetyczne

Badania genetyczne są bardzo potrzebne, ponieważ jest wiele chorób ze złożonym fenotypem i wiele odmian tej samej jednostki. Indentyfikacja odpowiedzialnego genu i patogenezy dysplazji jest niezbędna, aby ulepszyć diagnostykę i leczenie. Ostatnio naukowcy, dzięki sekwencjonowaniu całego eksomu (ang. whole exome sequencing, WES) oraz sekwencjonowaniu całego genomu (ang. whole genome sequencing, WGS), mają możliwość identyfikowania nowych mutacji. Niestety są to badania drogie i nie ma możliwości ich rutynowego stosowania. W przypadku podejrzenia chorób ze znanymi wieloma wariantami patogenetycznymi w jednym lub kilku genach zaleca się skrining określonej liczby genów za pomocą celowanego sekwencjonowania eksomów (ang. targeted exome sequencing, TES). Badanie powinno być odpowiednio dobrane do klinicznych objawów pacjenta. Natomiast jeśli istnieje podejrzenie dysplazji z jednym znanym patogenetycznym wariantem (na przykład G380R w FDFR3 achondroplazji), optymalnym badaniem będzie sekwencjonowanie metodą Sangera specyficznego regionu. W przypadku poszukiwania mutacji, które mogą być rozproszone w dużym genie (np. COL2A, 67 eksomów w kolagenopatii typu II), lepsze będzie zastosowanie TES. Jeśli nie odnajdziemy żadnego wariantu poprzez TES, musimy wziąć pod uwagę kilka rozwiązań: brak zespołu genetycznego, jeszcze niezidentyfikowany gen przyczynowy, warianty w sekwencjach intronowych lub regulacyjnych, duże insercje lub delecje, chromosomalne anomalie. W takiej sytuacji kolejnym krokiem jest wykonanie WES, WGS, porównawczej hybrydyzacji genomowej (ang. comparative genomic hybridization, CGH), MLPA (ang. multiplex ligation-dependent probe amplification) i fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. fluorescent in situ hybridization, FISH).

5. Postępowanie

Pacjent z osteochondrodysplazją wymaga multidyscyplinarnej opieki. Leczenie ortopedycznych komplikacji obejmuje prewencję deformacji kostnych, stabilizację stawów, prewencję złamań, wyrównanie długości kończyn dolnych, protezowanie stawów zmienionych zapalnie, dekompresję, korekcję skrzywień oraz stabilizację kręgosłupa w celu zapobiegania deformacji i uszkodzeniom neurologicznym. Dla dzieci z małym obwodem klatki piersiowej najistotniejsze jest wspomaganie oddychania. Zalecane są regularne badania słuchu i wzroku. Należy zwrócić uwagę na dolegliwości bólowe, które mogą znacznie obniżać jakość życia pacjenta. Leczenie powinno skupiać się na minimalizowaniu powikłań, ale również na dążeniu do jak najwyższego wzrostu końcowego poprzez stosowanie terapii hormonem wzrostu. Skuteczność leczenia hormonem wzrostu jest kontrowersyjna i zależna od typu choroby. Najkorzystniejsze działanie obserwowano u dzieci z achondroplazją i hypochondroplazją. Ponadto terapia hormonem wzrostu może nasilić dysproporcje budowy ciała wymagające chirurgicznego przedłużania kończyn. Z kolei w leczeniu osteogenesis imperfecta stosuje się bisfosfonioany wraz z suplementacją wapniem i witaminą D. Celem jest zwiększenie mineralnej gęstości kości oraz redukcja ryzyka złamań.

1. Orioli IM, Castilla EE, Barbosa-Neto JG. The birth prevalence rates for the skeletal dysplasias. J Med Genet 1986;23:328-332.
2. Unger S. A genetic approach to the diagnosis of skeletal dysplasia. Clin Orthop Relat Res 2002:32-38.
3. Bober MB, Taylor M, Heinle R i wsp. Achondroplasia − hypochondroplasia complex and abnormal pulmonary anatomy. Am J Med Genet A 2012;158A:2336-2341.
4. Digilio MC, Marino B, Giannotti A i wsp. Atrioventricular canal defect and postaxial polydactyly indicating phenotypic overlap of Ellis-van Creveld and Kaufman-McKusick syndromes. Pediatr Cardiol 1997;18:74-75.
5. Khan S, Hinks J, Shorto J i wsp. Some cases of common variable immunodeficiency may be due to a mutation in the SBDS gene of Shwachman-Diamond syndrome. Clin Exp Immunol 2008;151:448-454.
6. Kiel EA, Frias JL, Victorica BE. Cardiovascular manifestations in the Larsen syndrome. Pediatrics 1983;71:942-946.
7. Makitie O, Pukkala E, Kaitila I. Increased mortality in cartilage-hair hypoplasia. Arch Dis Child 2001;84:65-67.
8. Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C i wsp. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2015 revision. Am J Med Genet A 2015 Sep 23 [Epub]. http://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.37365.