Prenatalna ekspozycja na paracetamol a ryzyko ADHD

Autor: Jędrzej Sarnecki

Opracowanie na podstawie: Ystrom E, Gustavson K, Brandlistuen RE i wsp. Prenatal Exposure to Acetaminophen and Risk of ADHD. Pediatrics 2017;140:e20163840.

Wyniki badania opublikowane w listopadzie 2017 r. na łamach czasopisma Pediatrics dostarczają nowych danych dotyczących związku pomiędzy prenatalną ekspozycją na paracetamol (acetaminofen) a ryzykiem rozwoju w przyszłości zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ang. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) u dziecka.

Celem badania przeprowadzonego w Norwegii przez Ystroma i wsp. była ocena związku pomiędzy przyjmowaniem paracetamolu przez matkę w czasie ciąży oraz przez ojca w okresie przedkoncepcyjnym a występowaniem ADHD u ich potomstwa, przy uwzględnieniu rodzinnego ryzyka występowania tego zespołu. Paracetamol jest lekiem rekomendowanym kobietom w ciąży w przypadku występowania gorączki lub bólu, jednak w ostatnich latach ukazały się publikacje sugerujące możliwość występowania negatywnych efektów prenatalnej ekspozycji na tę substancję. Między innymi wyniki badania norweskiego opublikowane w 2013 r. wskazywały, że dzieci matek stosujących paracetamol w ciąży przez 4 lub więcej tygodni mają gorsze wyniki testów oceniających rozwój układu nerwowego[1], a wyniki badania duńskiego z 2014 r. demonstrowały związek pomiędzy prenatalną ekspozycją na paracetamol a częstością występowania rozpoznania ADHD lub objawów nadpobudliwości psychoruchowej w 7. roku życia[2]. Ze względu na ograniczenia dotyczące powyższych publikacji konieczne jest prowadzenie kolejnych badań poświęconych temu zagadnieniu, a jedną z kolejnych publikacji dostarczających nowych danych jest właśnie praca Ystroma i wsp.

W celu przeprowadzenia badania wykorzystano dane zebrane w ramach prospektywnej obserwacji dużej, reprezentatywnej dla norweskiego społeczeństwa kohorty (Norwegian Mother and Child Cohort Study „MoBa”). Badana grupa obejmowała ponad 112 tys. dzieci urodzonych między 1999 a 2009 r. Jako dzieci z ADHD traktowano te, co do których w państwowym rejestrze pacjentów w latach 2008-2014 znalazła się informacja o rozpoznaniu zespołu hiperkinetycznego (kody F90.0, F90.1, F90.8 i F90.9 wg ICD-10; zespól hiperkinetyczny jest traktowany w DSM-5 jako podtyp ADHD). Informacje dotyczące przyjmowania przez matkę w czasie ciąży paracetamolu oraz wskazań do jego stosowania pochodziły z 3 kwestionariuszy zebranych od uczestniczących w kohorcie kobiet – w 18. i 30. tygodniu ciąży oraz 6 miesięcy po porodzie. Dane dotyczące przyjmowanych przez ojców leków przed poczęciem pochodziły z ankiet wypełnianych przez nich w 18. t.c. i dotyczących 6 miesięcy poprzedzających początek ciąży.

Z 112 973 dzieci z analizowanej kohorty u 2246 rozpoznano ADHD na podstawie przyjętych kryteriów. Dwa przypadki zostały wyłączone z analizy ze względu na rozpoznanie ustalone przed ukończeniem 3. r.ż. Ponad 45% kobiet przyjmowało paracetamol w ciąży – 27% w trakcie jednego trymestru, 16% w dwóch trymestrach i 3,3% we wszystkich trymestrach. Nieskorygowany współczynnik hazardu (ang. hazard ratio, HR) ADHD u dzieci, u których wystąpiła ekspozycja w trakcie jednego, dwóch lub trzech trymestrów, wynosił odpowiednio 1,17, 1,39 i 1,46 w porównaniu z wynikami w grupie dzieci, których matki w czasie ciąży nigdy nie przyjmowały paracetamolu. Wartości te były nieco niższe w przypadku uwzględnienia występowania u rodziców objawów ADHD, natomiast wyniki w przypadku uwzględnienia szeregu potencjalnych czynników wynosiły odpowiednio 1,07 (95% CI: 0,96-1,19), 1,22 (95% CI: 1,07-1,38) i 1,27 (95% CI: 0,99-1,63).

Analiza danych uwzględniająca liczbę dni przyjmowania w czasie ciąży paracetamolu przez kobietę wykazała, że stosowanie leku przez w sumie mniej niż 7 dni związane było z rzadszym występowaniem ADHD u dziecka, natomiast stosowanie leku przez > 7 dni zwiększało HR, i był on tym wyższy, im dłużej trwała ekspozycja na substancję. Przyjmowanie paracetamolu przez ≥ 29 dni wiązało się z HR 2,20 (95% CI: 1,50-3,24), bez względu na przyczynę jego stosowania. Również stosowanie leku przez ojców przed poczęciem przez ≥ 29 dni było silnie związane z częstością występowania ADHD u dzieci (HR: 2,06; 95% CI: 1,36-3,13).

Jak podkreślają autorzy pracy, wyniki ich badania dostarczają nowych danych dotyczących tego zagadnienia ze względu na uwzględnienie w analizie danych dotyczących objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej u rodziców. Jest to o tyle istotne, że wykazano wcześniej związek pomiędzy impulsywnością a przyjmowaniem paracetamolu w trakcie ciąży. Utrzymywanie się związku pomiędzy prenatalną ekspozycją na paracetamol a częstością występowania ADHD po uwzględnieniu tego czynnika sugeruje, że nie jest on zakłócany przez obecność np. czynników genetycznych. Uwzględnienie wskazań do stosowania leku w analizie i utrzymywanie się obserwowanej zależności również wskazuje, że nie wynika ona z obecności jednostek chorobowych będących wskazaniem do korzystania z paracetamolu.

Wyniki tego obserwacyjnego badania nie dostarczają odpowiedzi, czy istnieje związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy prenatalną ekspozycją na paracetamol a ryzykiem ADHD. Ze względu jednak na otrzymane wyniki, wskazujące na utrzymywanie się obserwowanych zależności przy uwzględnieniu szeregu potencjalnie zakłócających czynników, autorzy przedstawili 3 możliwe mechanizmy, mogące tłumaczyć związek pomiędzy stosowaniem paracetamolu w ciąży i ADHD. Jednym z nich jest wpływ leku na stężenie neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego u płodu, kolejnym − interferencja substancji z wydzielaniem matczynych hormonów, a jeszcze kolejnym − wywoływanie stresu oksydacyjnego, negatywnie wpływającego na rozwój mózgu płodu. Jak zaznaczają autorzy publikacji, mechanizm stojący za związkiem przyjmowania przez ojca paracetamolu przed poczęciem z większym ryzykiem ADHD jest nieznany – jako hipotezę podają oni epigenetyczny wpływ leku na komórki rozrodcze.